Теваграстим, 60 млнМЕ/мл, раствор для внутривенного и подкожного введения, 0.5 мл, 1 шт.

В 1 мл раствора содержится: действующее вещество: филграстим 60 млн. МЕ/мл (соответствует 600 мкг/мл); вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат 80 0,055 мг/мл, натрия гидроксид до рН 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. Препарат Теваграстим содержит рекомбинантный метионилированный человеческий Г-КСФ (филграстим), вызывающий значительное повышение числа нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов, сопровождающееся незначительным повышением количества моноцитов. У ряда пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим способен также индуцировать незначительное повышение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов эозинофилия или базофилия может присутствовать до начала терапии. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при применении препарата в рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, продуцирующиеся в ответ на введение филграстима, характеризуются нормальной или повышенной функциональной активностью, что было продемонстрировано в тестах хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней и достигает нормального значения в течение 1-7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Терапия филграстимом значительно снижает продолжительность фебрильной нейтропении, использование антибиотиков и частоту госпитализации после индукционной химиотерапии по поводу острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота повышения температуры тела и документированных инфекций не снижалась в обеих ситуациях. Продолжительность периода повышения температуры тела не снижалась у пациентов, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферическую кровь. Возможен забор мобилизованных таким образом аутологичных гемопоэтических клеток- предшественников из периферической крови (КПГ ПК) с последующей инфузией их после завершения высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия КПГ ПК ускоряет восстановление гемопоэза, снижает продолжительность периода риска развития геморрагических осложнений и необходимость переливания тромбоцитарной массы. У реципиентов аллогенных КПГ ПК, мобилизованных препаратом Теваграстим, отмечалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, приводившее к значительному сокращению времени до восстановления количества тромбоцитов без соответствующей поддерживающей терапии, по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга. В проводимом в Европе ретроспективном исследовании оценивали использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, в результате было зафиксировано повышение риска развития реакции «трансплантат против хозяина», летальности, связанной с трансплантацией (посттрансплантационная летальность), и общей летальности при применении Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании у пациентов с острыми и хроническими миелолейкозами не было продемонстрировано влияния подобной терапии на риск возникновения реакции «трансплантат против хозяина», посттрансплантационную летальность и общую летальность. Мета-анализ исследований при аллогенной трансплантации, в том числе девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного исследования типа «случай-контроль», не выявил влияния данной терапии на риск развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней связанной с терапией летальности (табл. 1). Таблица 1. Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» и посттрансплантационная летальность при использовании Г-КСФ после трансплантации костного мозга Публикация | Период исследования | Номер | Острая реакция «трансплантат против хозяина» II-IV степени | Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» | Посттрансплантационная летальность Мета-анализ | 1986-2001а | 1198 | 1,08 | 1,02 | 0,70 Публикация | Период исследования | Номер | Острая реакция «трансплантат против хозяина» II-IV степени | Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» | Посттрансплантационная летальность (2003) | | | (0,87; 1,33) | (0,82; 1,26) | (0,38; 1,31) Европейское ретроспективное исследование (2004) | 1992-2002b | 1789 | 1,33 (1,08; 1,64) | 1,29 (1,02; 1,61) | 1,73 (1,30; 2,32) Международное ретроспективное исследование (2006) | 1995-2000b | 2110 | 1,11 (0,86; 1,42) | 1,10 (0,86; 1,39) | 1,26 (0,95; 1,67) а - В анализ включены исследования, в рамках которых производилась трансплантация костного мозга в течение данного периода; в ряде исследований применялся гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). b - В анализ включены пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга в течение данного периода. Применение филграстима для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией КПГ ПК У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в течение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора ≥ 4 х 106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух процедур лейкафереза. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с ТХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормальное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противовирусной и/или другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия препарата Теваграстим в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции препарата и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация препарата в сыворотке крови поддерживалась на уровне > 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения препарата в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата. Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации. Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол). Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов. Беременность и период грудного вскармливания.

Обзор профиля безопасности Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии препаратом Теваграстим, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников периферической крови, и серповидно¬клеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов. Табличный перечень нежелательных реакций Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности. Класс систем органов MedDRA | Нежелательные реакции Очень часто (≥1/10) Часто (≥ 1/100-< 1/10) Нечасто (≥ 1/1000-< 1/100) Редко(≥ 1/10 000- < 1/1000) Очень редко (< 1/10 000) Инфекции и инвазии Сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей - Часто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, анемия e - Очень часто Спленомегалияa, снижение уровня гемоглобина e - Часто Лейкоцитозa - Нечасто Разрыв селезенкиa, серповидно-клеточный криз - Редко Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность,гиперчувствительность к препарату a, реакция «трансплантат против хозяина»b - Нечасто Анафилактическая реакция - Редко Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита e, повышение активности лактатдегид-рогеназы в крови - Часто Гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови - Нечасто Снижение концентрации глюкозы в крови. Псевдоподагра a (пирофосфатный хондрокапьциноз), нарушения жидкостного баланса - Редко Нарушения психики Бессонница - Часто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль a - Очень часто Головокружение,гипестезия, парестезия - Часто Нарушения со стороны сосудов Гипертензия, гипотензия - Часто Веноокклюзионная болезнь d - Нечасто Синдром повышенной проницаемости капилляров a, аортит - Редко Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кровохарканье, одышка, кашельa, боль в ротоглоткеa.e, носовое кровотечение - Часто Острый респираторный дистресс- синдром a, дыхательная недостаточность a, отек легких a, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких a, инфильтрация легкого a, гипоксия - Нечасто Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Диарея a,e,Рвота a.e,Тошнота a - Очень часто Боли в полости рта, запор e - Часто Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови - Часто Повышение активности аспартатамино-трансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранс-пептидазы - Нечасто Нарушения со стороны кожных покровов Алопеция a - Очень часто Кожные высыпания,эритема - Часто Кожные высыпания макулопапулезные - Нечасто Кожный васкулит a, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) - Редко Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани Скелетно- мышечная боль с - Очень часто Мышечные спазмы - Часто Остеопороз - Нечасто Снижение минеральной плотности кости, обострение ревматоидного артрита - Редко Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Дизурия, гематурия - Часто Протеинурия - Нечасто Гломерулонефрит, патологические изменения состава мочи - Редко Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость a, воспаление слизистых a, пирексия - Очень часто Боли в грудной клетке a, боль a, астения a, недомогание е, периферические отеки b - Часто Реакции в месте введения - Нечасто Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Трансфузионная реакция e - Часто а См. «Описание отдельных нежелательных реакций». bОтмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»). с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее. d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК. е Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших препарат Теваграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии. Описание отдельных нежелательных реакций Гиперчувствительность Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Теваграстим без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции. Нежелательные явления со стороны легких В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких, отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»). Спленомегалия и разрыв селезенки После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»). Синдром повышенной проницаемости капилляров При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»). Кожный васкулит У пациентов, получавших препарат Теваграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших препарат Теваграстим, неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН. Лейкоцитоз Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50 х 109/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после терапии филграстимом и лейкафереза - у 35 % доноров (см. «Особые указания»). Синдром Свита Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших препарат Теваграстим. Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз) Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших препарат Теваграстим. Реакция «трансплантат против хозяина» Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Дети Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность препарата Теваграстим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения Теваграстима у детей данных недостаточно. Другие особые популяции Пациенты пожилого возраста Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препарата Теваграстим у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны. Дети, страдающие ТХН У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию препаратом Теваграстим, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения препарата Теваграстим приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний Гиперчувствительность У пациентов, получавших терапию препаратом Теваграстим впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Теваграстим без последующего возобновления терапии. Не допускается введение препарата Теваграстим пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим. Нежелательные эффекты со стороны легких При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Теваграстим и начать соответствующую терапию. Гломерулонефрит Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи. Синдром повышенной проницаемости капилляров При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»). Спленомегалия и разрыв селезенки У пациентов и здоровых доноров после введения препарата Теваграстим отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы препарата Теваграстим замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия. Рост злокачественных клеток Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro. Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Препарат Теваграстим не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения препарата Теваграстим при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8;21), t(15;17) и inv(16)) не установлены. Тромбоцитопении Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию препаратом Теваграстим. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Теваграстим. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Теваграстим у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л). Лейкоцитоз У менее 5% пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию препаратом Теваграстим в дозах выше 0,3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100 х 109/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии препаратом Теваграстим. При повышении количества лейкоцитов более 50 х 109/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию препаратом Теваграстим. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Теваграстим либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 109/л. Иммуногенность При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью. Аортит После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»). Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклеточной анемии При применении препарата Теваграстим у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидноклеточной анемией отмечались случаи серповидноклеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата. Остеопороз Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Теваграстим в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани. Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями Препарат Теваграстим не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования. Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиопрепаратов). Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты Монотерапия препаратом Теваграстим не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение препарата Теваграстим с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии. Прочие особые указания Действие препарата Теваграстим у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препарат Теваграстим преимущественно воздействует на предшественников нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию препаратом Теваграстим может быть уменьшен. Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования. Миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у больных раком молочной железы и легких В обсервационном постмаркетинговом исследовании МДС и ОМЛ были связаны с применением пегфилграстима, альтернативного Г-КСФ, в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и легких. Подобной связи между применением филграстима и развитием МДС/ОМЛ не наблюдалось. Тем не менее, пациенты с раком молочной железы и пациенты с раком легких должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов МДС/ОМЛ. Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК,Мобилизация К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение препарата Теваграстим в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента. Предшествующая терапия цитотоксическими средствами Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения минимального рекомендуемого количества клеток (≥2,0х106 CD34+ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов характеризуется выраженной токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с препаратом Теваграстим эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру мобилизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое внимание следует уделить количеству клеток-предшественников, мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забора клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников. Оценка количества забранных клеток-предшественников При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, получавших терапию препаратом Теваграстим, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества CD34+ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекомендации, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в других лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистический анализ зависимости количества реинфузированных CD34+ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии продемонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству CD34+ клеток, которое должно составлять ≥ 2,0 х 106 клеток/кг, основана на опубликованном опыте, приведшем к адекватному гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением. Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток. Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим не оценивались у здоровых доноров в возрасте <16 лет или >60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 x 109/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100 х 109/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет < 75 х 109/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности. Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Теваграстим Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга. Особые указания для пациентов с ТХН Препарат Теваграстим не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации. Мониторинг показателей периферической крови Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников,  которые требуют тщательного контроля. Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип. У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших Теваграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением препарата Теваграстим неясна. Приблизительно у 12% пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, впоследствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев). Прочие особые указания Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анализы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены. Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией Мониторинг показателей периферической крови Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Теваграстим. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Теваграстим. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Теваграстим. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю - в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Теваграстим в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Теваграстим. Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии Монотерапия препаратом Теваграстим не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Теваграстим пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше). Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения препарата Теваграстим с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Теваграстим на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено. Все пациенты Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции. Препарат Теваграстим содержит сорбитол (Е420). Пациенты с редкой врожденной аномалией - непереносимостью фруктозы - не должны получать данный препарат. Препарат Теваграстим содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия (0,6 мг/мл), т.е. может расцениваться как практически не содержащий натрия. С целью обеспечения прослеживаемости применения Г-КСФ, в документации пациента указывают торговое наименование применяемого препарата.

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 60 млн. МЕ/мл. По 0,8 мл (48 млн.МЕ, что соответствует 480 мкг филграстима) препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования, градуированном до 1 мл (деления шкалы 0,1 мл) с фиксированной инъекционной иглой, покрытой защитным колпачком с резиновой вставкой, с уплотнением поршня из эластомера I типа. Шприц оборудован дополнительно устройством безопасности иглы. 1, 5, 10 шприцев с препаратом помещают в картонный держатель или пластиковую контурную ячейковую упаковку, или 10 шприцев помещают по 5 в 2 картонных держателя или 2 пластиковые контурные ячейковые упаковки. Шприцы могут быть запаяны в прозрачный блистер, который используется только при автоматической упаковке. Шприцы вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

2.5 года

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.